Látky posilující NAD+ a jejich potenciál pro podporu zdraví a prodloužení délky života
Molekuly posilující produkci NAD+, od metabolických prekurzorů po regulátory enzymů, mohou prostřednictvím unikátních cest působení podpořit celkové zdraví, prodloužení délky života a zmírňovat projevy nemocí souvisejících se stářím.
Autor: Brett J. Weiss
Vědci prokázali klíčovou roli molekuly nikotinamidadenindinukleotidu (NAD+) v délce života a zdraví u laboratorních zvířat, jako jsou hlodavci, mušky a hlístice. Příklady těchto přínosů jsou zejména v oblastech, kde posilování hladiny NAD+ u žehto živočichů ve starším věku zlepšuje smyslové vnímání, metabolické zdraví a kardiovaskulární pohodu.
Není to nijak překvapivé vzhledem k faktu, že zvířecí i lidské buňky potřebují NAD+ pro více než 500 enzymatických reakcí, které regulují téměř všechny klíčové biologické procesy. Otázkou však zůstává, zda posilování NAD+ různými molekulami může pomoci lidem žít zdravější a delší život. A pokud ano, které sloučeniny jsou nejvhodnější pro konkrétní zdravotní situace.
Molekuly posilující NAD+
Molekuly, které posilují hladiny NAD+ zahrnují metabolické prekurzory zesilující intenzitu biosyntézy NAD+ a sloučenin, které ovlivňují specifické enzymy podporující produkci NAD+ nebo potlačující její rozpad. Vedle mechanismů účinku spočívají klíčové rozdíly mezi těmito látkami posilujícími NAD+ v jejich unikátním působení na jednotlivé tkáně. Například jedna posilující látka (booster) může zvyšovat hladiny NAD+ primárně v kosterních svalech, zatímco jiná zvýší její koncentraci v játrech.
Vzhledem k těmto specifickým účinkům NAD+ boosterů na různé cílové tkáně tedy jejich užívání povede k výrazným fyziologickým přínosům. Podrobnější přehled o těchto rozdílech poskytne připojená tabulka srovnávající některé z mnoha NAD+ boosterů.
Kategorie NAD+ posilujících molekul
| Mechanismus působení | Farmakologická látka |
|---|---|
| Prekurzory NAD+ | Niacin (NA) |
| Adenindinukleotid kyseliny nikotinové (NAAD) | |
| Nikotinamid (NAM) | |
| Ribozid kyseliny nikotinové (NaR) | |
| Mononukleotid kyseliny nikotinové (NaMN) | |
| Nikotinamid ribosid (NR) | |
| Nikotinamidmononukleotid (NMN) | |
| IHN | |
| Inhibitory CD38 | Quercetin |
| Luteolin | |
| Apigenin | |
| 78c | |
| Luteolinidin | |
| Kuromanin | |
| Inhibitory PARP | BGB-290, Olaparib, Rucaparib, Veliparib, CEP-9722, E7016, Talazoparib, Iniparib |
| Niraparib (MK – 4827) | |
| PJ34 | |
| DPQ | |
| 3-aminobenzamid | |
| Inhibitory SARM | XAV939 |
| NAMPT aktivátory | P7C3 |
| SBI-797812 |
(Rajman et al., 2018 | Cell Metabolism)
Prekurzory NAD+
Prekurzory NAD+ si můžete představit jako stavební kameny, které buňky potřebují pro syntézu klíčových bioenergetických molekul NAD+. Mezi tyto prekurzor patří vitamíny skupiny B3 jako je nikotinamid (NAM), niacin (NA), nikotinamid ribosid (NR) a nikotinamidmononukleotid (NMN). Tyto molekuly využívají procesu biosyntézy NAD+ zvaného proces záchrany, který je nejčastějším způsobem recyklace molekulárních komponent a syntézy NAD+ v buňkách.
Řada studií prokázala, že suplementace prekurzory NAD+ jako je NMN nebo NR podporuje zdraví a prodloužení délky života nejvíce, a to jak u hlodavců, tak potenciálně i u člověka. Na rozdíl od jiných vitamínů skupiny B3 jako je NAM, NMN ani NR nezpůsobují návaly horka a nevolnost, ani neinhibují funkci opravy DNA a metabolismus podporující proteiny, jako jsou poly(ADP-ribóza) polymerázy (PARP) a sirtuiny.
Klinické studie NMN odhalily, že užívání těchto prekurzorů NAD+ zlepšuje inzulinovou senzitivitu u starších žen, svalovou funkci u starších mužů a využití kyslíkové kapacity u běžců. Studie NR na lidech ukázala také, že tato látka může zvyšovat funkci svalů příznivým účinkem na metabolismus a snižováním počtu zánětlivých molekul ve svalech starších jedinců. Další klinické zkoušky NR zároveň ukázaly, že prekurzor nezvyšoval funkci buněčných elektráren – mitochondrií – ve svalech obézních mužů. S přibývajícími poznatky a daty z klinických zkoušek se vědci zaměřují na to, který z prekurzorů NAD+, zda NMN nebo NR, je lepší pro zvyšování koncentrace NAD+ a prodlužování délky zdravého života.
Vybrané studie farmakologie prekurzorů NAD+ a souvisejících intervencí
| Studie | Intervence | N | Reference |
|---|---|---|---|
| Ústní podání 3000 mg kyseliny nikotinové denně. Horší než placebo | Kyselina nikotinová | 86 | Ban, 1975 |
| Ústní podání 0-100 mg/den kyseliny nikotinové. NAD+: malé zvýšení PBMC. Nebyl zjištěn důkaz snížení cytogenetického poškození indukovaného cigaretovým kouřem. | Kyselina nikotinová | 21 | Hageman et al., 1998 |
| Ústní podání 1,2 g/m2 nikotinamidu denně do maxima 3 g/den po 5 let rozdělené do 2 dávek. Žádná změna ve vzniku diabetu mezi léčenými skupinami | Nikotinamid | 552 | Gale et al., 2004 |
| Ústní podání 50 mg/kg nikotinamidu denně po dobu 1 měsíce. Oxidativní výbušná aktivita byla vyšší u pacientů užívajících nikotinamid. | Nikotinamid | 30 | Osar et al., 2004 |
| Ústní podání 500 mg nikotinamidu denně po dobu 12 týdnů, zvyšování o 250 mg každé 2 týdny. NAD: ~42% zvýšení koncentrace v krvi. Zvýšení HDL cholesterolu v séru, snížení LDL cholesterolu a fosfátu. |
Nikotinamid | 65 | Takahashi et al., 2004 |
| Ústní podání 2-8 mg nikotinamidu po dobu 8 týdnů. Dosaženo zlepšení v koncentraci frataxinu. Klinická analýza neprokázala žádné významné změny. | Nikotinamid | 40 | Libri et al., 2014 |
| Ústní podání 250 – 1000 mg NR dvakrát denně po 8 dnů. NAD+: ~100% zvýšení v plné krvi. Bezpečnost a dobrá tolerance NR. | NR | 8 | Airhart et al., 2017 |
| Ústní podání 500 mg nikotinamidu denně. Významné snížení aktinických keratóz (AK) velikosti 18/19 u pacientů (88 %). U kontrol 91% zvýšení v počtu nebo velikosti AK. | Nikotinamid | 38 | Drago et al., 2017 |
| Ústní podání nikotinamidu dvakrát denně po dobu 24 týdnů. Žádné významné účinky nikotinamidu na primární nebo sekundární koncové body. | Nikotinamid | 31 | Phelan et al., 2017 |
| Ústní podání 1000 mg NR dvakrát denně po dobu 12 týdnů. Žádné zlepšení inzulinové senzitivity, endogenní produkce glukózy, eliminace glukózy a oxidace, klidové spotřeby energie, lipolýzy, oxidace lipidů nebo složení těla | NR | 40 | Dollerup et al., 2018 |
| Ústní podání NR 500 mg dvakrát denně. NAD+: ~60% zvýšení PBMC. NR má dobrou toleranci a účinně stimuluje metabolismus NAD+. | NR | 30 | Martens et al., 2018 |
| Ústní podání 1 nebo 3 g nikotinamidu denně po dobu 3 dnů. Podávání nikotinamidu nesouviselo se zvýšením nepříznivých jevů oproti placebu. | Nikotinamid | 55 | Mehr et al., 2018 |
| Ústní podání 1000 mg NR dvakrát denně po dobu 12 týdnů. Bez účinku na provokační koncentrace glukózy nalačno nebo po podání glukózy, inzulin, C-peptid, glukagon, GLP-1 nebo GIP, ß-buněčná funkce neodpovídala na intervenci. Žádná změna oběhového adipsinu nebo žlučových kyselin po suplementaci NR. | NR | 40 | Dolleru et al., 2019 |
| Ústní podání 500 mg NR, jedna dávka. NR suplementace významně zvýšila NADH a NADPH, zlepšení izometrického maximálního točivého momentu o 8 %, indexu únavy o 15 %. | NR | 24 | Dolopikou et al., 2019 |
| Ústní podání 1 g NR denně po dobu 21 dnů. NR zvýšil metabolom NAD+ ve svalech; snížený energetický metabolismus a mitochondriové dráhy bez zvýšení mitochondriální bioenergetiky; potlačené hladiny cirkulujících zánětlivých cytokinů. | NR | 12 | Elhassan et al., 2019 |
| Ústní podání 100-500 mg NMN, jedna dávka. Bezpečné a účinné u zdravých mužů bez vyvolání závažných nežádoucích účinků. | NMN | 10 | Irie et al., 2019 |
| Ústní podání niacinu, 750-1000 mg denně, 4 měsíc kontrolám, 10 měsíců pacientům. Krevní NAD+ zvýšen osmkrát u kontrol a pacientů. Svalový NAD+ pacientů dosáhl úrovně kontrol. Svalová síla a biogeneze zvýšená u kontrol a pacientů. Posun svalového metabolomu pacientů směrem ke kontrolám. Snížení jaterního tuku o 50 % u pacientů. | Niacin | 15 | Pirinen et al., 2020 |
Aktivátory syntézy NAD+
Alternativním způsobem podpory zvyšování NAD+ je přímá aktivace biosyntetických enzymů. Jedním proteinů limitujících enzymatickou rychlost konverze NAM na NAD+ je NAMPT. Protože koncentrace NAMPT s věkem klesají, zjistit, jak znovu nastartovat jejich syntézu a aktivaci se stalo horkým tématem na poli výzkumu prostředků proti stárnutí. Zatím bylo identifikováno pouze několik aktivátorů NAMPT. Jedním z nich je P7C3 s prokázanými neuroprotektivními účinky. Dalším je SBI-797812, který zvyšuje koncentraci NAD+ v několika orgánech u myší.
Další molekulou syntézy NAD+ s potenciálním přínosem pro stimulaci je nikotinamidmononukleotidadenylytransferáza (NMNAT). Příkladem molekuly, která ji aktivuje, je složka zeleného čaje zvaná epigalokatechin galát (EGCG).
Inhibitory degradace NAD+
Inhibice degradace NAD+ je dalším možným přístupem, jak zvýšit obsah NAD + v buňkách. Enzym CD38, který funguje na principu aktivace imunních buněk zvaných T-buňky, aby produkovaly zánětlivé molekuly (cytokiny) je zřejmě jedním z nejvýznamnějších zdrojů spotřeby NAD+. K inhibici jeho kapacity konzumovat NAD+ vědci využili inhibitory CD38 jako je apigenin a 78c, u nichž se prokázala schopnost ameliorace metabolických poruch a zřejmě také dalších nemocí souvisejících s věkem. Dále je zde luteolinidin inhibující CD38, který chrání proti srdeční dysfunkci po omezení dodávky krve – ischemii.
Inhibitory degradace NAD+ potlačující aktivitu enzymů zvaných poly(ADP-ribóza) polymeráza (PARP) představují další cestu k posílení koncentrací NAD+. PARP enzymy využívají NAD+ k realizaci jejich funkce nebo opravám poškozené DNA. Jak stárneme, poškození DNA se akumulují, PARP přejdou na rychlejší režim a spotřebovávají obrovské množství NAD+. Užívání jednoho z mnoha PARP inhibitorů, jako je Olaparib, tudíž představuje způsob, jak významně zvýšit hladiny NAD+ a udržet reakce související s NAD+, které jsou nezbytné pro zdraví a dlouhý život.
Tři kategorie boosterů NAD+ zahrnující prekurzory, molekuly aktivující syntézu NAD+ a sloučeniny inhibující degradaci NAD+ mohou hrát významnou roli ve zlepšování zdraví a prodlužování života. Pokračují klinické zkoušky, které ukážou, zda se pozitivní zjištění u zvířat dají aplikovat také na člověka.
NAD+ boostery v klinických zkouškách
Nejintenzivněji zkoumaným prekurzorem NAD+ v klinických zkouškách je v současnosti niacin, který v dávkách vyšších než 1 gram zlepšuje hladiny cholesterolu v krvi. Nikotinamid a niacin jsou dále zkoumány jako možné prostředky léčby akné, onemocnění ledvin, Alzheimerovy nemoci, schizofrenie, diabetu, rakoviny plic, obezity, jaterních a dalších chorob. Pokud by se prokázala schopnost niacinu a nikotinamidu bojovat proti těmto onemocněním, další výzkum by se pak zaměřil na to, zda NMN a NR tyto výhody dále zesilují. Vzhledem k tomu, že NAD+ boostery přinášejí unikátní výhody pro specifická onemocnění, použití obou těchto látek v kombinaci by mohlo být cestou k budoucím experimentům a klinickým zkouškám. Zjištění, kterou z nich užívat, nebo zda je užívat obě najednou, by mohlo napomoci novým přístupům v boji s nemoci vyššího věku.
(Rajmna et al., 2018 | Cell Metabolism) Snižování hladiny NAD+ s věkem souvisí s řadou fyziologických problémů. Nemoci a stavy spojované s poklesem NAD+ s věkem zahrnují ztrátu sluchu, poškození ledvin, obezitu, rakovinu a úpadek kognitivních funkcí. Proteiny, jejichž prostřednictvím NAD+ zmírňuje nástup těchto nemocí, jsou uvedeny pod popisem těchto stavů v obrázku.
Popisky
- (shora dolů ve směru hodinových ručiček – pouze názvy nemocí)
- Ztráta sluchu
- Motorická dysfunkce
- Kardiovaskulární onemocnění
- Diabetes
- Poškození ledvin
- Obezita
- Rakovina
- Sarkopenie
- Zánět
- Neplodnost
- Hepatosteatóza, inzulinová rezistence
- Imunitní nedostatečnost, autoimunitní onemocnění
- Ztráta zraku
Úpadek kognitivních funkcí
Ačkoli je toho ještě mnoho, co musí věda zjistit, budoucnost vypadá velmi nadějně pro molekuly posilující NAD+, protože se neustále objevují nové důkazy potvrzující jejich přínosy pro prodlužování života a zdraví. Ať už jejich efekt přináší prekurzory, procesy související s molekulami aktivujícími NAD+ nebo inhibice proteinů spotřebovávajících NAD+, jedná se o slibnou představu; tyto NAD+ boostery by mohly být nejen testovány na celkovou podporu zdraví, omezování nemocí a prodlužování života, ale mohly by také uspět.
» ÚVOD